Microbiote et immunité

Het verband tussen de microbiota en het immuunsysteem is het onderwerp van talrijke wetenschappelijke publicaties. De darm is namelijk niet alleen een orgaan dat zich bezighoudt met de spijsvertering, maar speelt ook een belangrijke rol in het afweerproces tegen ziekteverwekkers.

Wat is de darm microbiota ?

De darmmicrobiota, soms beschouwd als een orgaan op zich, is het geheel van microbiële gemeenschappen die zich in ons spijsverteringsstelsel ontwikkelen. Deze micro-organismen zijn relatief weinig aanwezig in het maagslijmvlies vanwege de plaatselijke zuurgraad. Daarentegen worden ze in grotere aantallen in de dikke darm aangetroffen. Dit is de grootste bacteriële gemeenschap in het menselijk lichaam, met meer dan 100.000 miljard bacteriën1. Dit betekent dat er 2 tot 10 keer meer microbiële cellen zijn dan cellen in ons eigen lichaam!

Bij de mens bestaat de darmmicrobiota uit meer dan 160 verschillende soorten bacteriën, die hoofdzakelijk behoren tot twee grote families: de Firmicutes en de Bacteroidetes2. Tot op heden kunnen naar schatting niet alle bestaande populaties met precisie worden opgespoord en vastgesteld. Niettemin herbergt elk individu zijn eigen diversiteit aan soorten, waardoor zijn microbiota uniek is in termen van kwantiteit en kwaliteit. Er is echter een gemeenschappelijke basis van 15 tot 20 soorten die bij alle mensen aanwezig zijn en die verantwoordelijk zijn voor de essentiële functies van de microbiota.

Onder normale omstandigheden leeft deze populatie in evenwicht met het lichaam en speelt zij verschillende belangrijke fysiologische rollen voor onze gezondheid:

• Het verbetert de spijsvertering en de energiewinning uit voedsel,
• Het produceert vitaminen (vitamine K en B8),
• Het reguleert verschillende metabolische routes (absorptie van vetzuren, calcium, magnesium, enz.)
• Het werkt ziekteverwekkers tegen.
• Het speelt een cruciale rol bij de ontwikkeling van het immuunsysteem doordat het niet alleen gunstige effecten heeft op de darm, maar op het hele lichaam.

Hoe versterkt de microbiota het lichaam ?

Het immuunsysteem speelt een ambivalente rol in de darm: het beschermt het lichaam tegen oraal opgenomen ziekteverwekkers, terwijl het voedingsstoffen uit de voeding en het scala van micro-organismen waaruit de darmmicrobiota bestaat, tolereert.

Het zijn de epitheelcellen van de darmwand die de belangrijkste toegangsweg vormen voor vele ongewenste agentia (bacteriën, voedselantigenen, enz.). Gelukkig is ons lichaam een formidabele machine die zichzelf op natuurlijke wijze kan beschermen tegen agressie van buitenaf. Er zijn dus verdedigingsmechanismen waarbij verschillende spelers betrokken zijn:

• Slijm

Het is een gelachtige substantie met als belangrijkste functies het smeren, bevochtigen en beschermen van de onderliggende epitheelcellen. In de dikke darm, waar de bacteriële dichtheid het hoogst is, neemt het aantal slijmcellen sterk toe, waardoor een dikkere slijmvlieslaag kan worden gevormd. Slijm is rijk aan antilichamen en antimicrobiële stoffen en vormt de eerste verdedigingslinie tegen biologische en chemische bedreigingen die ons spijsverteringskanaal passeren. Het heeft een sterke antimicrobiële en antischimmelwerking, met name tegen de Candida Albicans-stam die betrokken is bij candidiasis. Slijm vormt een fysieke barrière tussen de darmwand en mogelijk schadelijke stoffen in de darmlumen (holle ruimte waar het voedsel doorheen gaat).

Bovendien vormt de oppervlaktelaag van het darmslijm een ideale kolonisatieruimte voor de microbiota. Het is namelijk in het slijm dat de "goede bacteriën" de substraten kunnen opnemen die nodig zijn voor hun groei.

• Microbiota (of darmflora)

De intestinale microbiota speelt een belangrijke rol bij de werking van het immuunsysteem. Vanaf de eerste levensjaren is de microbiota noodzakelijk voor de darmimmuniteit om te leren onderscheid te maken tussen "vriendelijke" soorten en ziekteverwekkers. Bovendien helpt de aanwezigheid van "goede bacteriën" om de ruimte te verzadigen en zo te voorkomen dat potentieel pathogene bacteriën zich kunnen vermenigvuldigen. Door de natuurlijke bekleding van het darmslijmvlies concurreert de microbiota namelijk met ongewenste stoffen, waardoor hun uitbreiding wordt beperkt.

De microbiota verhindert ook de groei van pathogene microben door invloed uit te oefenen op de milieuomstandigheden (pH, hoeveelheid beschikbare zuurstof) en door stoffen te produceren die ongewenste agentia kunnen aantasten (bacteriocines).

Ten slotte zullen de verschillende bacteriestammen die in een gezonde microbiota aanwezig zijn, de immuunrespons beïnvloeden, de weerstand van de gastheer activeren en de immuunrespons moduleren14 .

Het evenwicht van het darmecosysteem is dus essentieel voor het behoud van een goede immuunafweer. Stress, onevenwichtige voeding, herhaald gebruik van geneesmiddelen (antibiotica, anticonceptiepillen, PPI's, cortisone, enz.) en toxische stoffen kunnen een verstoring van het evenwicht in de microbiota veroorzaken, dysbiose genoemd.

• Darmepitheel

Het darmepitheel is een dynamisch raakvlak dat bestaat uit verschillende celtypes die gespecialiseerd zijn in verschillende functies:

- Zij zorgen voor de opname van voedingsstoffen en vormen een verbinding tussen het darmlumen en het inwendige van het lichaam. Deze cellen (vooral de enterocyten) vormen een selectieve barrière die ziekteverwekkers buitensluit en voedingsstoffen uit de voeding (voedingsstoffen, vitaminen, mineralen, enz.) doorlaat.

- Zij dragen bij tot de productie van antimicrobiële stoffen in de dunne darm. Dit immuunmechanisme bestrijdt dus ziekteverwekkende bacteriën, schimmels, parasieten en bepaalde virussen. Verschillende studies hebben aangetoond dat de productie van deze immuunstoffen wordt gestimuleerd door de aanwezigheid van een gezonde darmmicrobiota15.

- Zij fungeren als bewakers van de integriteit van het spijsverteringsslijmvlies en beperken het contact tussen de microbiota en het darmslijmvlies.

- Zij zijn betrokken bij de presentatie van antigenen aan het onderliggende immuunsysteem, wat leidt tot de activering van B- en T-lymfocyten (cellen van het immuunsysteem die antilichamen produceren). Gedurende het hele leven zullen deze elementen door de microbiota worden gestimuleerd om de tolerantie voor "goede bacteriën" en de bescherming tegen ziekteverwekkers in stand te houden16.

Het darmslijmvlies is dus een complex ecosysteem dat onder fysiologische omstandigheden in evenwicht blijft, ondanks de verschillende aanvallen die het kan ondergaan. Er zij op gewezen dat deze barrière een buitengewoon regeneratievermogen heeft in geval van agressie, dankzij de snelle vernieuwing door stamcellen. Verschillende studies hebben aangetoond dat de intestinale microbiota deelneemt aan dit regeneratieproces, wat erop wijst dat zij het proliferatievermogen van intestinale stamcellen kan beïnvloeden17.

• Intestinaal immuunsysteem

Onderzoekers schatten dat bijna 70% van de immuuncellen van het lichaam zich in de darmen bevinden. Dit indrukwekkende cijfer toont aan hoe belangrijk het ecosysteem van de darmen is voor de bescherming van het lichaam!

De band tussen de microbiota en het intestinale immuunsysteem is essentieel voor het behoud van de immuniteit. Een onevenwicht in de microbiota kan inderdaad de oorzaak zijn van een gebrek aan reactie van de immuuncellen tegen pathogenen of, omgekeerd, van een hyperactivatie van deze cellen tegen voedsel- of commensale bacteriën (bacteriën die leven van het afval dat zich buiten onze weefsels bevindt), wat voedselintoleranties, chronische inflammatoire darmziekten (CIBD), auto-immuunziekten veroorzaakt...

Dus, wanneer de darmsfeer verzwakt, wordt het hele immuunsysteem verzwakt. Talrijke studies hebben de invloed van de microbiota op het metabolisme en de verslechtering van de gezondheid aangetoond. Zo vermoedt men sinds enkele jaren dat de menselijke microbiota niet los staat van het ontstaan of de verergering van bepaalde chronische gezondheidsproblemen zoals auto-immuunziekten (inflammatoire darmziekten, inflammatoire artritis, psoriasis, allergieën en voedselintoleranties, enz.), maar ook zwaarlijvigheid, depressie, autisme, neurodegeneratieve ziekten (Alzheimer, Parkinson, enz.) en natuurlijk de meeste spijsverteringsziekten.

Microbiota en ontsteking ?

Ontsteking is een van de eerste reacties van het aangeboren immuunsysteem (verworven bij de geboorte). Het wordt geïnduceerd door verschillende chemische factoren die vrijkomen uit beschadigde cellen en biedt een doeltreffende bescherming tegen de verspreiding van mogelijke infectieuze agentia.

Het is ook een biologisch proces dat nauw samenhangt met de darmmicrobiota. Er is inderdaad aangetoond dat de microbiota de aard en de hoeveelheid van het darmslijm kunnen beïnvloeden. Een verminderde kwaliteit van de microbiota kan derhalve de fysische en chemische barrièrefunctie van het darmslijm sterk beïnvloeden.

Wanneer de slijmproductie in het gedrang komt, wordt de darmbarrière bovendien kwetsbaar en vatbaar voor ongepaste ontstekingsprocessen. Dit komt doordat darmbacteriën - al dan niet ongewenst - in staat zullen zijn cellen in de darmwand te bereiken die normaal ontoegankelijk zijn en beschermd worden door de slijmlaag. De passage van ingeslikt voedsel kan ook de darmwand irriteren. Al deze acties leiden tot weefselschade, die de darmcellen van niet-specifieke immuniteit activeert: dit is het begin van de ontstekingsreactie.

Bij de mens worden ontsteking van het slijmvlies en verstoring van het evenwicht van de microbiota geacht factoren te zijn bij twee IBD's: de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa20,21. Deze ontstekingsziekten worden gekenmerkt door een tekort aan bepaalde bacteriën en een verhoogde populatie van andere ontstekingsbevorderende bacteriën22. Volgens de onderzoekers zijn deze dysbiose zowel een oorzaak als een gevolg van deze ziekten.

Tenslotte kunnen in het geval van dysbiose bepaalde bacteriën met ontstekingscomponenten de overhand nemen en zich gedragen als echte vreemde lichamen. Hun abnormale aanwezigheid zal leiden tot een stimulering van het immuunsysteem en een productie van ontstekingsstoffen (cytokinen), bedoeld om ze te neutraliseren. Dit leidt tot plaatselijke ontsteking en een toename van de doorlaatbaarheid van de darmwand. De schadelijke bacteriën kunnen dan door de wand in de bloedbaan terechtkomen en ontstekingen veroorzaken in andere weefsels van het menselijk lichaam.

Zoals we zojuist hebben gezien, kan een verstoord evenwicht in de microbiota de oorzaak zijn van verschillende ontstekingsverschijnselen. Omgekeerd kan een sterke ontstekingsreactie ook de groei van pathogene bacteriën bevorderen ten nadele van commensale bacteriën, hun diversiteit verminderen of onevenwichtigheden tussen soorten teweegbrengen. Het is dus een echte vicieuze cirkel:

Een onevenwichtige microbiota creëert een dysbiose en zal leiden tot ontstekingen
(verminderd slijm, gebrek aan AGCC, aanwezigheid van LPL)

Ontsteking brengt de microbiota uit balans en veroorzaakt dysbiose

De modulatie van de intestinale microbiota vormt derhalve een nieuwe weg voor de behandeling van talrijke ontstekingsziekten die vaak ernstig en invaliderend zijn. De microbiota is een onderwerp van actuele wetenschappelijke belangstelling en de bestudering ervan, door inzicht in de samenstelling en ontwikkeling ervan, zou het mogelijk kunnen maken het optreden van bepaalde stofwisselings- of auto-immuunziekten te beïnvloeden.

Hoe versterkt u uw immuniteit ?

De microbiota is een belangrijk therapeutisch doelwit in het kader van de immuniteit. Meer en meer studies tonen aan dat levensstijl en voeding de sleutel zijn tot een gezonde darm. Een paar goede eetgewoonten en bepaalde voedingsmiddelen kunnen bijzonder gunstig zijn voor de verzorging van uw microbiota.

Om het immuunsysteem te versterken, kan ook worden ingegrepen op de samenstelling en de gezondheid van de darmmicrobiota door specifieke prebiotica in te nemen.

In die zin kan de inname van symbiotica (associaties van prebiotica en probiotica) interessant zijn. Probiotics Immunity combineert een complex van 3 gepatenteerde probioticastammen (SynBalance® DefensePlus), een gepatenteerde prebiotische acaciavezel met klinisch bewezen werking (Fibregum™) en vitamine D die bijdraagt tot de normale werking van het immuunsysteem.

Referenties :

1. Inserm. Microbiote intestinal, une piste sérieuse pour comprendre l’origine de nombreuses maladies. 07.2017.
2. Inserm,Dominique Gauguier & Al. Dossier sur le microbiote.
3. Biasucci, Benenati, Morelli, Bessi, & Boehm, 2008.
4. Fardini Y, Chung P, Dumm R, et al. Transmission of diverse oral bacteria to murine placenta : evidence for the oral microbiome as a potential source of intrauterine infection. Infect Immun 2010 ; 78 : 1789–1796.
5.  Stout MJ, Conlon B, Landeau M, et al. Identification of intracellular bacteria in the basal plate of the human placenta in term and preterm gestations. Am J Obstet Gynecol 2013 ; 208 : 226.e1-7.
6.  Wopereis, Oozeer, Knipping, Belzer et Knol (2014).
7.  Butel, 2014.
8.  Clemente, Ursell, Wegener Parfrey, & Knight, 2012.
9.  Van Nimwegen, F.  A., Penders, J., Stobberingh, E.  E., Postma, D.  S., Koppelman, G.  H., Kerkhof, M., ... Thijs, C. Mode and place of delivery, gastrointestinal microbiota, and their influence on asthma and atopy. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology, Nov 2011.
10. Gaudin, 2015.
11. Penders, J., Thijs, C., Vink, C., Stelma, F. F., Snijders, B., Kummeling, I., Stobberingh, E. E. Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy. Pediatrics, Aout 2006.
12. Institute of Medicine of the National Academies, 2013.
13. Penders, J., Thijs, C., Vink, C., Stelma, F. F., Snijders, B., Kummeling, I., ... Stobberingh, E. E. Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy. Pediatrics, Aout 2006.
14. Fanaro, Chierici, Guerrini, & Vigi, 2003.
15. Peterson and Artis, 2014.
16. Marie-Nathalie Kolopp-Sarda, Système immunitaire muqueux et microbiote intestinal : Histoire d’une symbiose, Revue Francophone des Laboratoires, Volume 2016, Issue 484, 2016, Pages 39-47, ISSN 1773-035X.
17. Le dialogue microbiote-cellules souches - Un élément clé pour la régénération intestinale. Aline Stedman, Giulia Nigro and Philippe J. Sansonetti. Med Sci (Paris), 32 11 (2016) 983-990.
18. Jamilloux Y, Henry T. Les inflammasomes : plates-formes de l’immunité innée. Med Sci (Paris) 2013 ; 29 : 975–984.
19. M. Breban et coll. Faecal microbiota study reveals specific dysbiosis in spondyloarthritis. Ann Rheum Dis, 2017 Sep ;76(9) : 1614 – 1622.
20. Gallo RL, Hooper LV. Epithelial antimicrobial defence of the skin and intestine. Nat Rev Immunol 2012 ; 12 : 503-16. ET Johansson ME, Sjovall H, Hansson GC. The gastrointestinal mucus system in health and disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013 ; 10 : 352-61.
21. Heazlewood et al., 2008 ; Tytgat et al., 199.
22. Inserm – Dossier sur le Microbiote Intestinal.